基于血液的生物标志物预测中重度颅脑损伤患者颅内出血及预后
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研究背景
在美国，创伤性脑损伤（TBI）是导致死亡（/年）和残疾（万）的主要原因，估计每年有万人因TBI寻求治疗。尽管对影响TBI患者预后的因素进行了大量研究，但目前开发可靠的诊断和预测策略的努力受到基于症状的评分系统的依赖性的限制，这些评分系统受到临床混杂因素和从业者之间可变性的影响。TBI研究依赖于这些系统进行准确的患者分层和预后的预测，而这些限制是TBI研究的主要障碍。因此开发具有更大一致性和鉴别能力的工具对于长期改善结果的预测是必要的，这对于试验纳入、临床决策和为患者及其家属设定现实的期望是至关重要的。
为了应对这些挑战，人们越来越感兴趣的使用外周循环生物标志物作为结构性脑损伤的预测和分类。这些生物标记物是通常局限于中枢神经系统的蛋白质，在细胞损伤和血脑屏障破坏时释放。年2月，美国食品和药物管理局批准使用脑创伤指标（BTI），泛素-C-末端水解酶-L1（UCH-L1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）分析，用于确定轻度TBI患者进行头部计算机断层扫描（CT）的临床必要性。最近，BIO-ProTECT研究表明，在基线患者特征中加入S钙结合蛋白B（SB）和GFAP可显著改善中重度TBI（MS-TBI）的预后。此外，结构性脑损伤的生物标志物在放射学研究中预测颅内出血的能力也日益提高。越来越多的证据支持循环生物标志物对创伤性脑损伤的诊断和预测价值，支持对其临床应用的进一步探索。
这项研究检测了早期血液中三种生物标志物（GFAP、UCH-L1和微管相关蛋白-2（MAP-2））水平与临床（48小时和28天死亡率）预测值之间的关系，基于扩展格拉斯哥预后量表（GOS-E）和残疾评定量表（DRS）的6个月残疾和MS-TBI患者的放射学（初始扫描时是否存在颅内出血（ICH）、ICH进展、马歇尔CT分级评分）结果。
研究方法
研究人群包括年5月至年3月期间在美国和加拿大12个地区的20个创伤中心招募的院前TXA用于TBI试验安慰剂组（n=）患者。试验的纳入标准如下：钝性或穿透性创伤机制符合TBI，院前GCS≤12，院前SBP≥90mmHg，院前静脉（IV）通路，年龄≥15岁（如果年龄未知，体重≥50公斤），医院的估计时间2小时。如果患者有以下情况之一，则排除在外：院前GCS=3，瞳孔光反射消失，从受伤到开始研究药物剂量的估计时间2小时，损伤时间未知，EMS怀疑癫痫，急性心肌梗死或中风，已知混杂病史（癫痫，血栓栓塞性疾病或肾透析），随机化前EMS进行CPR，烧伤20%TBSA，疑似或已知囚犯，疑似或已知怀孕，随机化前给予院前TXA或其他促凝血药物，以及在当地监管委员会要求时激活“退出”程序的受试者。在这项分析中，我们纳入了试验中安慰剂组的所有钝器伤患者，这些患者有可用的血样，且无院前变量（GCS、年龄、性别）缺失值。
如前所述，使用经验证的酶联免疫吸附试验（ELISA）平台（BanyanBiomarkersInc.SanDiegoCA）测量每个样本的血清GFAP和UCH-L1水平，一式两份。对产生超过定量或校准范围的信号的任何样本进行稀释和重新分析。血清MAP-2水平使用先前研究中报告的标准夹心ELISA法进行测量。
所有3种生物标志物（GFAP、UCH-L1和MAP-2）在0小时和24小时分别进行评估，并结合院前变量（PH:GCS、年龄、性别）进行评估。计算预测临床（48小时和28天死亡率，基于GOS-E和DRS的6个月残疾）和放射学结果（首次头部CT扫描出现脑出血，脑出血进展，MarshallCT分类分数）的模型的曲线下面积（AUC）。ICH进展被定义为：随访头颅CT与初始头颅CT相比，硬膜外、硬膜下和脑实质内联合出血量至少增加33%，至少增加1mL（使用Analyze12.0软件测量）。根据到达时获得的头部CT计算的Marshall评分确定是否存在肿块病变。
研究结果
在临床试验安慰剂组的名患者中，名具有完整的生物标志物和临床数据的患者被纳入该分析。院前GCS中位数为8（IQR5,10），ICH患者占55%，48小时和28天死亡率分别为7%和13%，6个月GOS-E≤4时，神经系统预后较差的患者占34%，6个月DRS7时，神经系统预后较差的患者占24%。伤后平均84分钟采集基线血样。受试者随后被分为训练组（n=）和测试组（n=），以生成用于创建ROC曲线的样本。这些亚组的基线特征如表1所示。
对于初始CT扫描的脑出血预测，每种生物标志物加在PH值上的效果优于单独的PH值（表2A，表2B，图1）。与仅PH、PH+UCH-L1和PH+MAP-2相比，PH+all生物标记物的AUC进一步改善（均p0.）。PH+GFAP模型的预测能力相当于PH+所有生物标志物的联合预测能力（AUC=0.vs0.，p=0.）。在最初CT扫描时，马歇尔评分为5或6的团块病变预测中也观察到了类似的模式（图1）；然而，与仅PH相比，添加UCH-L1并没有显著改善AUC（AUC=0.vs0.，p=0.）。PH+所有生物标志物的组合再次优于PH+UCH-L1和PH+MAP-2（均p0.）。PH+GFAP相当于PH+3种生物标志物的总和（p=0.31）。对于脑出血的进展，生物标志物与PH值的结合并不能改善预测。与以往的放射学结果相比，在PH值中加入GFAP可降低ICH进展的预测能力（auc0.vs0.，p=0.）。
图1：使用院前预测变量（PH=GCS，年龄，性别），泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1），微管相关蛋白，预测（A）初始CT扫描时颅内出血（ICH）的存在和（B）肿块病变（初始CT扫描时Marshall评分为5或6）的模型的受试者操作特征（ROC）曲线蛋白2（MAP-2）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。曲线下面积（AUC）和置信区间的计算采用bootstrap方法，重复次数为0次。
对于48小时死亡率的预测（图2），加入MAP-2和GFAP，而不是UCH-L1，在PH模型上显著改善，GFAP显示出最高的预测能力（AUC0.vs0.，p0.）。与PH+所有生物标志物相比，只有PH+GFAP具有同等的预测能力（AUC0.vs0.，p=0.）。所有3种生物标志物单独改善了对28天死亡率的预测（图2）。在48小时死亡率中观察到，PH+GFAP表现最好（AUC0.vs0.，p0.），与PH+所有生物标志物相当（AUC0.vs0.，p=0.）。对于长期神经系统不良预后的预测，6个月的GOS-E和DRS都遵循类似的模式，在PH值中加入每个单独的生物标志物，显著改善AUC而不是PH值（图3）。PH+MAP-2和PH+UCH-L1对6个月GOS-E和DRS的预测能力均优于PH+all生物标志物（均p0.），但对PH+GFAP的预测能力不明显（GOS-Ep=0.，DRSp=0.）。
图2：使用院前预测变量（PH=GCS、年龄、性别）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、微管相关蛋白2（MAP-2）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）预测（A）48小时死亡率和（B）28天死亡率的模型的受试者操作特征（ROC）曲线。曲线下面积（AUC）和置信区间的计算采用bootstrap方法，重复次数为0次。
图3：使用院前预测变量（PH=GCS、年龄、性别）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、微管相关蛋白2（MAP-2）和胶质原纤维酸性蛋白，预测（A）6个月扩展格拉斯哥预后量表（GOS-E）和（B）6个月残疾评定量表（DRS）模型的受试者操作特征（ROC）曲线蛋白质（GFAP）。曲线下面积（AUC）和置信区间的计算采用bootstrap方法，重复次数为0次。
结论
基于循环血的生物标志物，GFAP似乎是最有希望的可以预测MS-TBI患者预后和死亡率的标志物。因此，在未来的TBI患者院前评估中设置该项指标是有必要的。
讨论
在这项研究中，我们检测了三种循环生物标志物（GFAP、UCH-L1和MAP-2）预测MS-TBI患者CT影像学表现、长期神经功能转归和死亡率的能力。我们选择了这3个生物标志物，主要是基于以前的研究表明其预测价值。GFAP是一种在血脑屏障破坏后释放的星形胶质细胞特异性中间丝，在检测脑外伤患者CT异常、区分弥漫性和局灶性脑损伤以及预测临床结果方面显示出最有希望的结果。SB是胶质损伤的另一个标志物，以前在多个设置中进行过检查。然而，我们选择检测SB以上的GFAP，是因为在孤立性颅外损伤患者中观察到SB升高，因此在多系统损伤患者中容易混淆。此外，SB在与GFAP联合应用时并未显示出改善辨别力。由于其早期峰值，我们还选择检测神经元标记物UCH-L1，因为之前已经证明它作为TBI的生物标记物具有预测能力。最后，我们检测了MAP-2，一种对树突状细胞损伤具有特异性的神经元标记物，已被确定为缺血性脑损伤急性期的一种有前途的血清标记物，但尚未对中度或重度TBI患者进行充分研究。在一项关于伤后6个月血清MAP-2水平的研究中，重度TBI患者的MAP-2水平高于正常对照组，并与6个月的预后相关，这表明这种生物标记物对延长伤后的潜在效用监测。此外，脑脊液MAP-2水平在预测TBI严重程度和死亡率方面表现出了非凡的能力。我们的研究代表了已知的中重度TBI患者血清MAP-2水平的最早测量结果，结果显示了这种生物标记物对TBI的预测能力严重程度和结果的衡量标准。
这项研究有许多限制，虽然院前TXA治疗TBI试验试图招募孤立性TBI患者，但颅外损伤患者仍有资格入选，我们没有评估其对生物标志物水平的影响。然而，在BIO-ProTECT研究中对孤立性头部损伤进行的子分析并未显著影响GFAP和UCH-L1的预测能力。其次，预测能力的评估是基于与院前特征的比较，而不是影响分数，这证明了预测的优越性。在未来的分析中，我们打算使用影响分数重复这些评估。此外，未排除接受基线抗凝治疗的患者。抗凝和循环生物标志物水平之间的关系在TBI的背景下还没有建立，未来的研究可能需要进一步研究这种相互作用。最后，本研究排除了低血压、穿透性TBI、GCS=3、瞳孔无反应、EMS心肺复苏、癫痫、心肌梗死或中风病史的患者，从而限制了我们的研究结果在这些人群中的应用。
总之，我们的研究结果表明，血清GFAP、UCH-L1和MAP-2水平可以提高MS-TBI患者在影像学检查前预测CT病变的能力。这对于TBI患者的初步分类和临床试验登记患者的识别具有重要的实用价值。我们的结果还表明，结合生物标志物水平和院前特征，对长期预后的预测（基于6个月的GOS-E和DRS）得到了改善。因此有必要进一步研究生物标志物在患者院前评估中的应用，并确定合适的截止范围。
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